Pemalu, pendiam, dan bertubuh kecil, siswa SMA Deimon Sena Kobayakawa adalah target yang sempurna untuk para pengganggu. Namun, sebagai hasil dari menjalankan tugas sepanjang hidupnya, Sena menjadi gesit dan mengembangkan keterampilan untuk menghindari kerumunan orang. Setelah Youichi Hiruma yang licik—kapten tim sepak bola Deimon Devil Bats—menyaksikan gerakan cepat kaki Sena, dia memaksa bocah pemalu itu untuk bergabung dengan pasukannya.
Karena Hiruma ingin menyembunyikan identitas Sena dari klub lain, Sena terpaksa bersembunyi di bawah helm pelindung “Eyeshield 21”, punggung misterius yang mengenakan jersey nomor 21. Eyeshield 21 yang legendaris konon dapat berlari dengan kecepatan cahaya dan telah mencapai prestasi luar biasa di Amerika Serikat selama waktunya di Universitas Notre Dame.
Terbiasa menghindari masalah di masa lalu, spesialisasi Sena mungkin bisa membantunya menjadi senjata rahasia baru dari Deimon Devil Bats. Saat dia berinteraksi dengan rekan satu timnya, Sena secara bertahap mendapatkan lebih banyak kepercayaan diri dan menjalin ikatan yang berharga di sepanjang jalan.